SÍNDROME DE USHER, TIPO IIA; USH2A

#276901
 
 
Fenotipo Gene relaciones
Ubicación Fenotipo Fenotipo
Número MIM
Lugar geométrico del gene Lugar geométrico del gene
Número MIM
1q41 Síndrome de Usher, tipo 2A 276901 USH2A 608400
10q24.31 {En tipo de síndrome de Usher IIA, modificador de la enfermedad retiniana} 276901 PDZD7 612971
Serie fenotípica
 
Sinopsis clínica
 
TEXTO
Un signo de número (#) se utiliza con esta entrada porque tipo IIA del síndrome de Usher es causado por la mutación heterozigótica homocigótica o compuesto en el gen que codifica la usherin (USH2A; 608400) en el cromosoma 1q41.
 
Descripción
Síndrome de Usher es un desorden recesivo de un autosoma clínico y genético heterogéneo caracterizado por deficiencias de hipoacusia neurosensorial en el nacimiento y posterior desarrollo de la progresiva retinosis pigmentaria (RP). Es la más frecuente causa de sordera combinado y ceguera en adultos y afecta de 3 a 6% de los niños que nacen con discapacidad auditiva. En Resumen, pacientes con síndrome de Usher tipo II tienen deterioro de oído suave con respuestas vestibulares normales. El tipo II es la más común de los síndromes de Usher 3 (Eudy et al., 1998). Ver 276900 para la caracterización clínica de síndrome de Usher tipo I, II y III.

Heterogeneidad genética del síndrome de Usher tipo II

Tipo II del síndrome de Usher es genéticamente heterogéneo. USH2C (605472) puede ser causada por la mutación en el gen GPR98 (602851) o por mutación de digenic biallelic en el GPR98 y PDZD7 genes (612791). USH2D (611383) es causada por la mutación en el gen WHRN (607928).

La designación del lugar geométrico USH2B ha sido retirada; ver historia.

 
Características clínicas
Eudy et al (1998) caracteriza el tipo síndrome de IIa Usher como demostración moderada hipoacusia neurosensorial severa y progresivo retinitis pigmentosa.

Blanchet et al., (1992) describe a un paciente con el síndrome de Usher II presumiblemente tipo que tenía aceleración aparente de la retinosis pigmentaria, después de la quimioterapia citotóxica para linfoma non-Hodgkin. Robbins et al., (1984) afirma que linfoide y líneas celulares de fibroblastos derivadas de pacientes con síndrome de Usher están hipersensibles a los agentes dañan el ADN como rayos x. Células linfoblastoides de dominante heredan RP no demostrada hipersensibilidad. Así, los efectos perjudiciales de ADN de la quimioterapia puedan haber tenido consecuencias particularmente deletéreas para este paciente.

Partiendo de la observación que el esperma y la retina son ricas en ácido docosahexaenoico (DHA) y que los niveles de DHA en los pacientes RP son menos de lo normales, Connor et al (1997) estudió la composición lipídica de eritrocitos y esperma en 26 pacientes con RP y en 8 hombres sanos. El esperma de los pacientes con RP tenía una mucho menor concentración de DHA, una proporción menor de desmosterol en colesterol, movilidad reducida, estructura anormal y recuentos bajos de espermatozoides con respecto a sujetos normales. Pacientes con síndrome de Usher tipo II exhibieron las reducciones más pronunciadas de DHA en los espermatozoides. La concentración espermática DHA se correlacionó positivamente la motilidad del esperma, conteo de esperma y la relación desmosterol en colesterol. Eritrocito inferior DHA también fue observada en pacientes RP. Connor et al (1997) llegó a la conclusión de que el esperma de los pacientes con RP, particularmente aquellos con el tipo de síndrome de Usher II, tenga una composición de lípidos anormales que se asocia con movilidad reducida.

Hmani Aifa (2002) reportaron una familia procedente de Túnez que afectaron a 7 miembros con el tipo de síndrome de Usher IIa. Pruebas de audiometría mostraron un moderado para la hipoacusia neurosensorial bilateral profunda, y examen oftalmológico detectaron RP con la aparición de ceguera nocturna en la primera o segunda década. No hubo ninguna disfunción vestibular. Análisis de la mutación detectó una mutación en el gen usherin que segregaba con el desorden. Hmani Aifa et al (2002) en comparación con los resultados en esta familia con los de una familia con el tipo de síndrome de Usher IIb. La pérdida de la audición en tipo IIa fue mayor que en el tipo IIb a bajas frecuencias (0.25, 0.5 y 1 kHz). Además, la aparición de RP fue un poco más adelante en el tipo IIb, que ocurre en el última segunda o temprana tercera década.

Iannaccone et al (2004) encontró que la cinética de la disminución del campo visual (GVF) de Goldmann en 19 pacientes con el tipo de síndrome de Usher II fueron, en promedio, muy similar a los de otras formas de RP. Los resultados sugirieron la existencia de mecanismos de enfermedad estereotipadas que pueden caracterizar la mayoría de los pacientes con RP y condiciones relacionados con su proceso degenerativo se ha convertido en sintomática.

Malm et al (2011) evaluó la función visual, que comprende tanto la gravedad de la degeneración del cono de la barra y la función en la región macular, en 12 pacientes de genotipados como Usher síndrome 1B, 1D, 1F, 2A, 2C, 3A, incluyendo 3 familias con sibs afectados y confirmado heterogeneidad fenotípica entre hermanos con el mismo genotipo y entre pacientes con genotipos diferentes. En todos los pacientes examinados con ERG, la respuesta de parpadeo de 30Hz reveló restantes función de cono. Tomografía de coherencia óptica (OCT) demostró pérdida de depresión foveal con distorsión de la arquitectura foveal en la mácula de todos los pacientes. El grosor foveal osciló entre 159 y 384 micrómetros y no se correlacionó con la función retiniana.

 
Asignación
En estudios de 8 familias USH2 , Kimberling et al (1990) encontraron vínculo con 3 marcadores en la región distal de 1q, con una puntuación máxima de multipunto de lod de 6.37 en marcador THH33 (D1S81). Nueve familias de USH1 no pudo demostrar la vinculación con los mismos 3 marcadores. Lewis et al., (1990) realizó estudios de ligamiento en 6 familias con USH1 y 22 familias con USH2. En las familias USH2 , acoplamiento fue encontrado para marcadores de ADN THH33 situado en 1q; lod máxima puntuación = 6.5 a 9 cM. Vinculación a este marcador no fue encontrada en las familias USH1.

Por lo menos 1 familia estudiada por Pieke Dahl et al (1991) no pudo demostrar la vinculación con los marcadores 1q34-P41, proporcionando evidencia ese tipo II del síndrome de Usher es genéticamente heterogénea. Smith et al., (1992) citado Kimberling estimar que 5 a 10% de las familias USH2 no muestran vinculaciones a esta región del cromosoma 1. Mediante el análisis de datos de marcador de 68 familias de Usher II, Kimberling et al (1995) coloca el gen USH2A en una región de 2,1 cM entre los marcadores D1S237 y D1S229. El gen del factor de crecimiento transformante beta-2 (190220) y el gen para el homeodomain caja HLX1 (142995) fueron eliminados como genes candidatos en virtud de su localización fuera de estos marcadores que flanqueaban. El hallazgo anterior de heterogeneidad genética fue confirmado en 6 familias nuevas, y la proporción de familias disociadas de Usher II fue estimada en 12,5%.

Pieke Dahl et al., (1996) estudió el acoplamiento con los marcadores 1q41 en 29 familias holandesas con manifestaciones clínicas del síndrome de Usher tipo 2. Vínculo a 1q41 mostró en 26 familias; por lo tanto, el 90% de estas familias tienen síndrome de Usher tipo IIa. Tres familias no mostraron ninguna vinculación con los marcadores de 1q41; Estas familias pueden tener el síndrome de Usher tipo IIb. Una de estas familias también fue disociada de marcadores 3q, excluyendo el síndrome de Usher tipo 3 (276902); los resultados en otras 2 familias no fueron concluyentes para marcadores de 3q. No hubo ninguna asociaciones significativas entre el gen USH2A y alelos específicos de acompañamiento loci.

Bessant et al (1998) había perfeccionado el locus USH2A en 4 familias. Define AFM143XF10 como el nuevo marcador flanqueo centromérica y AFM144XF2 como el marcador flanqueo telomérico del locus USH2A. Bessant et al (1998) señaló que esta región está totalmente contenida en 3 YACs de la biblioteca de la cefalometría: 867 g 9, 919 h 3 y 848b9.

 
Genética molecular
Entre los 96 pacientes con el tipo de síndrome de Usher IIa, Eudy et al (1998) identificaron 3 mutaciones en el gen USH2A (608400.0001-608400.0003), que dio lugar a mutágeno ‘ frameshift ‘ y terminación prematura. Una mutación de 2299delG (608400.0001) era el alelo mutante más frecuente, que ocurre en 21 casos.

En una búsqueda de la mutación de 57 independientes USH2A probands, Weston et al., (2000) identificaron 15 mutaciones en el gen USH2A. La mutación de 2299delG era el alelo mutante más frecuente, observado en 31 de 192 alelos (16%).

En 12 pacientes sin relación con el síndrome de Usher, cada uno con 1 mutación en los exones 1 a 21 del gen USH2A, van Wijk et al (2004) identifica una segunda mutación patogénica de USH2A en los exones novela 51 que identificaron. Las mutaciones incluyen 3 diversas mutaciones entero y 2 mutaciones sin sentido (véase, por ejemplo, 608400.0007-608400.0009). La presencia de patógenas mutaciones en los exones novela indicó que por lo menos 1 de las supuesta largas isoformas de la proteína USH2A desempeña un papel en la visión y audición.

Aller et al (2006) identificaron mutaciones en el gen USH2A en 14 de los 32 pacientes sin relación con el síndrome de Usher, nonsyndromic degeneración retiniana o sordera nonsyndromic en quien 2 mutaciones patogénicas no se encontró después de evaluar los primeros 21 exones del gen USH2A. Análisis de los exones nuevos 51 identificados por van Wijk et al (2004) y los 2 exones nuevos identificados por Adato et al (2005) produjo 14 mutaciones, incluyendo 7 sin sentido, 5 frameshift, 1 duplicación y 1 mutación supuesta empalmar-sitio. La mayoría de los pacientes había divulgada previamente por Aller et al (2004). Todos los individuos con 2 mutaciones fueron diagnosticados clínicamente con el tipo de síndrome de Usher IIa.

Para explorar el espectro de mutaciones patogénicas de USH2A entre los escandinavos USH2 casos, Dreyer et al., (2008) realizado el extenso análisis de la secuencia de ADN del gen USH2A tamaño completo en pacientes de 118 familias sin relación, de los cuales 27 previamente había encontrado llevar mutaciones en los exones 1 a 21. En total, se identificaron alteraciones de secuencia de ADN USH2A 122, de cuales 57 fueron predichas para ser patógenos, 7 eran considerados de patogenicidad incierta y 58 fueron predichas para ser benignas variantes. De 36 patógenas USH2A mutaciones, 31 fueron situados en los exones 22-73, específicos de la isoforma larga (véase, por ejemplo, 608400.0013). Se identificaron mutaciones USH2A en 89 (75,4%) de 118 familias. En 79 (88,8%) de estas 89 familias, se identificaron 2 mutaciones patogénicas, mientras que en 10 familias (11,2%), la segunda mutación seguía siendo no identificada. En 5 (4,2%) de las 118 familias el fenotipo USH podría explicarse por las mutaciones en el gen CLRN1 (606397).

Yan et al (2009) había identificado alelos mutantes USH2A en 12 (60%) de 20 pacientes americanos de ascendencia europea, con el tipo de síndrome de Usher IIa. Siete pacientes (35%) tenían sólo 1 mutación patogénica, y 8 pacientes no tenían mutaciones USH2A. Hubo 5 mutaciones y 5 había divulgado previamente mutaciones, que consiste en 3 sin sentido, frameshift 3 y 4 de la estupidez. La mutación de 2299delG fue la más común, 38,9% de alelos mutantes.

Heterogeneidad genética de USH2

En 31 pacientes franceses con USH2 que no estaban vinculados al lugar geométrico USH2A (608400), Besnard et al (2012) analizaron los genes GPR98 y WHRN: 10 pacientes se encontraron que tenían mutaciones en GPR98, y 2 tenían mutaciones en WHRN. Análisis del gen PDZD7 se efectuó en los restantes 19 pacientes, pero se detectaron ningunas mutaciones deletéreas. Posterior reevaluación del fenotipo en los 19 pacientes negativos mutación reveló que 12 tenía deterioro auditivo u oftalmológica anormal, y 2 tenían características clínicas tales como insuficiencia renal o dismorfismo que indica la posibilidad de otro síndrome. Besnard et al (2012) concluyen que representan las mutaciones GPR98 una pequeña pero significativa proporción de mutaciones que causan USH2 (6,4%) y las mutaciones en la cuenta WHRN para una proporción muy pequeña (1,3%).

 
Correlaciones de genotipo/fenotipo
Para investigar las correlaciones del genotipo/fenotipo, Aller et al (2004) proyectó 191 pacientes sin relación con enfermedades de la retina sindrómica o nonsyndromic o con deterioro de oído nonsyndromic, para el 2299delG (608400.0001) y C759F (608400.0006) las mutaciones en el gen USH2A. Encontraron que la mutación de 2299delG estaba presente en pacientes con signos clínicos de tipo II del síndrome de Usher o del síndrome de Usher anormal, mientras que la mutación C759F, o no se asoció con la mutación 2299delG, fue identificada en casos con nonsyndromic retinitis pigmentosa. Aller et al (2004) concluyen que la hipoacusia neurosensorial en pacientes con RP puede depender de la naturaleza y la Asociación de las variantes alélicas USH2A presentes. Recomienda que pacientes con nonsyndromic RP y una mutación USH2A deberían ser examinados para la función auditiva.

En 3 sibs con USH2C (605472) y 14 pacientes con USH2A, Schwartz et al., (2005) investigaron la expresión de la enfermedad retiniana. Los sibs con USH2C demostraron la función anormal de fotorreceptor mediada en todas las regiones de retinales, y hubo mayor barra que la disfunción del cono. USH2A tenía un espectro más amplio de la expresión de la enfermedad e incluyó a pacientes con la función normal en algunas regiones de la retinales. Cuando se detectaron anomalías, hubo más barra que la disfunción del cono. Microestructura retiniana en USH2C y USH2A compartió la anormalidad de la pérdida de espesor de la capa nuclear externa. Las lesiones maculares enquistadas complican la estructura central de la retina en ambos genotipos.

Bernal et al., (2005) estudiaron a 28 pacientes con tipo II, identificación 10 diversas mutaciones patogénicas y 17 polimorfismos en el gen USH2A del síndrome de Usher. Observaron fenotipos discordes en pares de hermanos de 2 no relacionado con las familias y señaló que Liu et al (1999) había reportado diferencias clínicas en gemelos monozigóticos con tipo II del síndrome de Usher y había sugerido que la variación en la expresión del gen USH2A no está determinada simplemente por factores genéticos.

Ebermann et al (2010) estudió a 2 hermanas francocanadiense con USH2A que eran homocigóticas para la mutación 4338delCT en el gen USH2A (608400.0003), y en 1 de las hermanas, que tenía inicio anterior y la más grave enfermedad retiniana, identificaron una mutación heterozigótica de frameshift adicional de novo en el gen PDZD7 (612971.0001). La mutación de PDZD7 no estuvo presente en la otra hermana, que tenía un fenotipo retiniano mucho más suave. Ebermann et al (2010) llegó a la conclusión de que PDZD7 es un modificador de la enfermedad retiniana en pacientes con USH2A.

Abadie et al (2012) analizaron los resultados audiologic en 100 pacientes de USH2 , incluyendo 88 con mutaciones USH2A, 10 con mutaciones de GPR98 y 2 con mutaciones WHRN. La edad promedio del diagnóstico de la pérdida auditiva fue 5 años (rango, 8 meses a 31 años), pero algunos pacientes pueden haber tenido el inicio anterior. Síndrome de Usher fue diagnosticado a una edad mediana de 34,5 años. La mayoría de pacientes (76%) de pacientes tenían hipoacusia moderada y la mayoría (66%) tenían un audiograma de suave pendiente abajo. El promedio de medio tono puro (PTA) fue de 59,7 dB. No hubo diferencias significativas entre pacientes con USH2A y GPR98 mutaciones, pero los casos de GPR98 tenían una mayor proporción de hipoacusia severa (40%) en comparación con USH2A casos (16%). Entre todos los grupos, la frecuencia de corte fueron observado en 500-1000 Hz. Hubo cierta variabilidad intrafamiliar. En general, Abadie et al (2012) , concluyen que no es posible predecir el gen mutado de audiogramas en pacientes con USH2.
 
Genética de poblaciones
Dreyer et al (2001) presentan datos que indican que la amplia distribución geográfica de la mutación de 2299delG USH2A (608400.0001) es el resultado de una mutación ancestral que se extendió por toda Europa y en el nuevo mundo como consecuencia de la migración. Varios estudios habían informado una gama de frecuencias (de 0,16 a 0.44) entre los pacientes con síndrome de Usher, según el origen geográfico de los pacientes. Dreyer et al (2001) realiza el análisis del haplotipo en muestras de ADN de 116 pacientes sin relación con el tipo de síndrome de Usher IIa; los pacientes fueron de 14 países y el 148 2299delG alelos. Sobre la base de 6 polimorfismos de nucleótido (SNPs) dentro del gene USH2A, 12 base haplotipos se observaron en un panel de cromosomas normales. Sin embargo, en su análisis del paciente, sólo 1 núcleo haplotipo se asoció con la mutación de 2299delG.

Ouyang et al (2004) confirmó que 2299delg es la mutación más común en USH2A, 77,5% de alelos patológicos. En 5 de los 24 pacientes, la mutación de 2299delG estuvo presente en estado homocigótico; en 3 estaba presente en estado heterocigoto compuesto con otras mutaciones; y en 16 estuvo presente en estado heterocigoto.

Ebermann et al (2009) identificaron una mutación homocigótica de USH2A (4338delCT; 608400.0003) en 4 de 9 francocanadiense familias con síndrome de Usher tipo IIa de Quebec y New Brunswick, el antiguo Acadia. Los individuos afectados de 2 familias llevaron la mutación en el heterocigoto. En conjunto, la mutación 4338delCT representaron 10 (55,6%) de 18 alelos de la enfermedad. El análisis del haplotipo indicaron un efecto de fundador. Los resultados indicaron que las poblaciones de Acadian y Quebec comparten a antepasados comunes.

 
Historia
Hmani Aifa et al (2009) identificado mutaciones de GPR98 en la familia del síndrome de Usher II previamente asignado al USH2B lugar geométrico en el cromosoma 3 p 23-p24.2. Concluyeron que el locus USH2B no existe y por lo tanto retiró la designación del lugar geométrico.
 
REFERENCIAS
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